title: A comparative study of the steroidogenic effects of human chorionic gonadotropin and allosteric agonist of luteinizing hormone receptor in male rats
metadata.name: dc.contributor.advisor
metadata.value: Сибаров Дмитрий Александрович
metadata.lang: ru_RU
metadata.name: dc.contributor.advisor
metadata.value: Sibarov Dmitrij Aleksandrovic
metadata.lang: en_GB
metadata.name: dc.contributor.author
metadata.value: Степочкина Анна Михайловна
metadata.lang: ru_RU
metadata.name: dc.contributor.author
metadata.value: Stepockina Anna Mihajlovna
metadata.lang: en_GB
metadata.name: dc.contributor.editor
metadata.value: Шпаков Александр Олегович
metadata.lang: ru_RU
metadata.name: dc.contributor.editor
metadata.value: Spakov Aleksandr Olegovic
metadata.lang: en_GB
metadata.name: dc.date.accessioned
metadata.value: 2023-04-06T21:48:13Z
metadata.lang: -
metadata.name: dc.date.available
metadata.value: 2023-04-06T21:48:13Z
metadata.lang: -
metadata.name: dc.date.issued
metadata.value: 2022
metadata.name: dc.identifier.other
metadata.value: 055300
metadata.lang: en_GB
metadata.name: dc.identifier.uri
metadata.value: http://hdl.handle.net/11701/39691
metadata.lang: -
metadata.name: dc.description.abstract
metadata.value: Проблема возрастного андрогенного дефицита и гипогонадизма при сахарном диабете (СД) является чрезвычайно важной не только из-за распространенности в популяции, но и из-за существенного вклада дефицита тестостерона в нарушение многих метаболических процессов организма. Для коррекции андрогенной недостаточности в клинической практике широко используют препараты гонадотропинов - лютеинизирующего гормона (ЛГ) и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), однако их длительное применение сопряжено с целым рядом нежелательных побочных реакций, в частности с развитием резистентности к их действию, что обусловлено низкой избирательностью гонадотропинов в отношении внутриклеточных сигнальных каскадов с активацией как цАМФ-зависимых сигнальных путей, ответственных за индукцию синтеза тестостерона, так и фосфолипаза С-зависимых и β-аррестинновых путей с последующей перегрузкой транскрипционных механизмов регуляции стероидогенеза. Кроме того, сфера применения препаратов гонадотропинов существенно ограничена возможностью исключительно парентерального пути их введения. Вследствие этого на протяжении последних лет ведется поиск новых агонистов рецептора ЛГ (ЛГР), селективных в отношении внутриклеточных эффекторов. Наибольший интерес среди них представляют аллостерические агонисты ЛГР, производные тиено[2,3-d]пиримидина, которые специфично активируют цАМФ-зависимые сигнальные пути в клетках-мишенях, благодаря чему лишены недостатков, присущих гонадотропинам. Аллостерические агонисты ЛГР на основе тиенопиримидина показали свою эффективность in vitro и в экспериментах in vivo как при парентеральном, так и при пероральном введении. Однако их влияние на стероидогенез и сперматогенез остается практически неизученным. 
  Целью работы стало сравнительное изучение эффектов 5-амино-N-трет бутил-4-(3-(1-метилпиразол-4-карбоксамидо)фенил)-2-(метилтио)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида (TП04), нового аллостерического агониста ЛГР, и ХГЧ на стероидогенез и морфометрические параметры семенников у молодых, стареющих и самцов крыс линии Wistar с сахарным диабетом 1-го типа (СД1). СД1 вызывали однократной инъекцией стрептозотоцина (45 мг/кг). TП04 (20 мг/кг, в/б) и ХГЧ (20 МЕ/крысу, п/к) вводили в течение 5 дней. Исследовали уровни тестостерона и экспрессию генов, кодирующих ЛГР (Lhr) и ключевые белки стероидогенеза (Star, Cyp11a, Cyp17a, Hsd3b, Hsd17b). При гистологическом исследовании семенников были определены следующие морфометрические параметры: толщина сперматогенного эпителия семенных канальцев, количество сперматогоний и пахитеновых сперматозоидов в просвете извитого семенного канальца.
  В работе показан дозозависимый эффект ТП04, аллостерического агониста ЛГР, на уровень тестостерона в крови самцов крыс. Впервые показано, что TП04 стойко стимулирует стероидогенез при 5-дневном введении интактным самцам крыс, а также при старении и СД1. В отличие от ХГЧ, ТП04 не подавляет экспрессию гена Lhr и умеренно увеличивает экспрессию генов стероидогенных белков (Star, Cyp17a, Hsd3b, Hsd17b). Впервые получены данные о том, что аллостерический агонист ТП04 способен восстанавливать созревание половых клеток, нарушенное в условиях старения и СД1. Таким образом, полученные данные указывают на что соединение TP04 может рассматриваться как прототип для создания лекарственных препаратов для коррекции андрогенной недостаточности у мужчин при старении и СД.
metadata.lang: ru_RU
metadata.name: dc.description.abstract
metadata.value: The burden of age-related androgen deficiency and hypogonadism in men with diabetes has become a major health problem. This is partly due to the prevalence in the population and also to the significant contribution of testosterone deficiency to the disruption of many metabolic processes in the body. One of the pharmacological approaches to correct androgen deficiency in male patients is the use of gonadotropins, such as luteinizing hormone (LH) and its structural and functional homologue, human chorionic gonadotropin (hCG). However, long-term use of gonadotropins is associated with a number of undesirable side effects, particularly with the development of resistance to their action, which is due to the low selectivity of gonadotropins in relation to intracellular signaling cascades with the activation of both cAMP-dependent signaling pathways responsible for the induction of testosterone synthesis and the phospholipase C -dependent and β-arrestin pathways with subsequent overload of transcriptional mechanisms of regulation of steroidogenesis. In addition, the scope of application of gonadotropin preparations is significantly limited by an exclusively parenteral route of administration. 
  That being said, in recent years, there has been a search for new LH receptor (LHR) agonists selective for intracellular effectors. In this regard, allosteric LHR agonists, thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, are of great interest. Unlike LH and hCG, thienopyrimidine-based compounds bind to the allosteric site that is localized within the LHR transmembrane domain and selectively activate cAMP-dependent signaling pathways in target cells. Allosteric thieno[2,3-d]pyrimidine-based LHR agonists were shown to activate steroidogenesis under in vitro and in vivo conditions (both parenteral and oral administration). However, their effect on steroidogenesis remains largely unexplored.
  The aim of the work was to carry out a comparative study of the effects of the allosteric LHR-agonist 5-amino-N-tert-butyl-4-(3-(1-methylpyrazole-4-carboxamido)phenyl)-2-(methylthio)thieno[2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide (TP04) and hCG on steroidogenesis and testicular morphometric parameters in young, aging, and male Wistar rats with type 1 diabetes mellitus (DM1). DM1 was induced by a single injection of streptozotocin (45 mg/kg). TP04 (20 mg/kg, i.p.) and hCG (20 IU/rat, s.c.) were administered for 5 days. Testosterone levels and gene expression of LHR and key steroidogenic proteins (Star, Cyp11a, Cyp17a, Hsd3b, Hsd17b) were investigated. In the morphometric study, testicular seminiferous tubule parameters such as height of germinal epithelium, the number of spermatogonia and pachytenic spermatozoa in the lumen of the seminiferous tubule were evaluated.
  A dose-dependent effect of the TP04 compound on the testosterone level in the blood of male rats was shown. It has been demonstrated for the first time that TP04 stimulates steroidogenesis upon 5-day administration to intact male rats in a stable manner. Most importantly, these effects were detected under conditions of impaired testicular function in aging and DM1. In contrast to hCG, long-term administration of TP04 moderately stimulated the expression of steroidogenic genes (Star, Cyp17a, Hsd3b, Hsd17b) but had little effect on LHR gene expression, which was significantly reduced upon hCG treatment. Data have been obtained that the allosteric agonist TP04 is capable of restoring germ cell maturation, altered in aging and DM1. Thus, the results indicate that the TP04 compound can be considered as a prototype for the creation of drugs for the correction of androgen deficiency in elderly men and male patients with diabetes.
metadata.lang: en_GB
metadata.name: dc.language.iso
metadata.value: ru
metadata.name: dc.subject
metadata.value: стероидогенез
metadata.lang: ru_RU
metadata.name: dc.subject
metadata.value: сперматогенез
metadata.lang: ru_RU
metadata.name: dc.subject
metadata.value: низкомолекулярный агонист
metadata.lang: ru_RU
metadata.name: dc.subject
metadata.value: рецептор лютеинизирующего гормона
metadata.lang: ru_RU
metadata.name: dc.subject
metadata.value: хорионический гонадотропин человека
metadata.lang: ru_RU
metadata.name: dc.subject
metadata.value: сахарный диабет
metadata.lang: ru_RU
metadata.name: dc.subject
metadata.value: старение
metadata.lang: ru_RU
metadata.name: dc.subject
metadata.value: steroidogenesis
metadata.lang: en_GB
metadata.name: dc.subject
metadata.value: spermatogenesis
metadata.lang: en_GB
metadata.name: dc.subject
metadata.value: low molecular weight agonist
metadata.lang: en_GB
metadata.name: dc.subject
metadata.value: luteinizing hormone receptor
metadata.lang: en_GB
metadata.name: dc.subject
metadata.value: human chorionic gonadotropin
metadata.lang: en_GB
metadata.name: dc.subject
metadata.value: diabetes mellitus
metadata.lang: en_GB
metadata.name: dc.subject
metadata.value: aging
metadata.lang: en_GB
metadata.name: dc.title
metadata.value: A comparative study of the steroidogenic effects of human chorionic gonadotropin and allosteric agonist of luteinizing hormone receptor in male rats
metadata.lang: en_GB
metadata.name: dc.title.alternative
metadata.value: Сравнительное изучение стероидогенных эффектов хорионического гонадотропина человека и низкомолекулярного агониста рецептора лютеинизирующего гормона у самцов крыс
metadata.lang: ru_RU
resources.filename: VKR_st055300_final.pdf
resources.url: https://dspace.spbu.ru/bitstream/11701/39691/2/VKR_st055300_final.pdf
resources.format: Adobe PDF
resources.description: Article
resources.size: 4,01 MB
resources.filename: reviewSV_Otzyv_NR_VKR_Stepockinoj_A.M..pdf
resources.url: https://dspace.spbu.ru/bitstream/11701/39691/3/reviewSV_Otzyv_NR_VKR_Stepockinoj_A.M..pdf
resources.format: Adobe PDF
resources.description: ReviewSV
resources.size: 4,67 MB
resources.filename: reviewSV_st055300_Stepockina_Anna_Mihajlovna_(supervisor)(Ru).txt
resources.url: https://dspace.spbu.ru/bitstream/11701/39691/4/reviewSV_st055300_Stepockina_Anna_Mihajlovna_%28supervisor%29%28Ru%29.txt
resources.format: Text
resources.description: ReviewSV
resources.size: 7,38 kB