Старая версия сайта | Статья Н.В.Медуницына

Внимание!!! Вы находитесь на старой версии сайта. Новая версия доступна по адресу www.rospotrebnadzor.ru

Разработка новых вакцин против туберкулеза

Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контро-ля медицинских биологических препаратов им.Л.А.Тарасевича

17-18 мая 2005 г. в Женеве под эгидой ВОЗ состоялось совещание по соз-данию новых противотуберкулезных вакцин, регуляции отдельных этапов испытаний вакцин и разработке критериев, которым должны соответствовать кандидаты в новые вакцины. В совещании приняли участие представители национальных органов контроля, разработчики и клиницисты.

Проблема туберкулеза особенно важна в развивающихся странах. В 2003 г. от этой инфекции в мире умерло более 1,6 млн человек, из них 98% - в раз-вивающихся странах. У 3% больных туберкулезом развивается мультива-лентная резистентность к противотуберкулезным препаратам. Такие формы туберкулеза трудно поддаются лечению, а стоимость их лечения в десятки раз дороже, чем лечение больных без такой формы устойчивости. Увеличи-вается количество случаев сочетанных заболеваний СПИДом и туберкуле-зом, больные СПИДом болеют туберкулезом в 30 раз чаще. Туберкулез ста-новится лидирующим фактором гибели ВИЧ-инфицированных людей.

Широко используемая в мире БЦЖ вакцина играет существенную роль в профилактике туберкулеза, однако при определенных обстоятельствах она недостаточно эффективна в предотвращении диссеминированных форм забо-левания, особенно у лиц с признаками иммунологической недостаточности. Не исключено, что контакт иммунизированных БЦЖ вакциной лиц с цирку-лирующими в окружающей среде M.tuberculosis может усиливать или каче-ственно изменять иммунитет, созданный с помощью вакцины из штамма M.bovis (БЦЖ).

ВОЗ проводит большую работу по координации разработок по созданию новых противотуберкулезных вакцин, лишенных недостатков БЦЖ вакцины.

В мире разрабатывается несколько новых вакцин. На уровне лаборатор-ных испытаний находятся свыше 200 вариантов вакцин, среди них цельно-клеточные (аттенуированные, векторные), субъединичные, ДНК-вакцины и др. Сейчас проходят 1-ю фазу клинических испытаний 3 вакцины.

Аттенуированные вакцины получают преимущественно из M.tuberculosis, которые в результате мутации становятся более безопасными и, как полага-ют, более иммуногенными, чем дикие штаммы микобактерий или БЦЖ.

Рекомбинантные виды БЦЖ вакцины основаны на изменении определен-ных участков генома бактерий. Одна из таких вакцин представляет живой рекомбинантный штамм БЦЖ, образующий большое количество белка с мол.массой 30 кD. В настоящее время вакцина проходит клинические испы-тания.

Вторая вакцина содержит рекомбинантный штамм БЦЖ, образующий ге-молизин L.monocytogenes, который усиливает иммунный ответ. Используют-ся также рекомбинантные штаммы M.bovis, содержащие гены, которые ко-дируют белки ESAT-6 и CFP10 и обеспечивают развитие стойкого иммуни-тета.

Субъединичные вакцины состоят из очищенных белков (ESAT-6, 85B и др.) микобактерий, которые отсутствуют в БЦЖ вакцине. Для получения хо-рошего иммунного ответа для субъединичных вакцин необходимо использо-вать адъюванты.

Экспрессию необходимых белковых антигенов можно осуществить с по-мощью векторных вакцин. Наиболее продвинутой является модифицирован-ная вакцина Анкара (МВА), вектор которой экспрессирует белок 85А. Вак-цина проходит клинические испытания в Англии и Гамбии. Другая вакцина (Адвак) содержит вирусный вектор, экспрессирующий белки 85В.

В 2005 году начнутся клинические испытания еще двух вакцин (субъеди-ничной и рекомбинантной БЦЖ вакцины). Предполагается, что повсеместное использование новых вакцин будет осуществлено не ранее 2015 года.

На совещании были выработаны критерии, которым следует придержи-ваться при разработке и испытании новых вакцин против туберкулеза.

Рекомендации для доклинических испытаний касаются выбора экспери-ментальных моделей при испытании эффективности и безопасности вакцин, особенностей конструкции и состава экспериментальных вакцин, учета ха-рактера иммунного ответа на разные виды вакцин, схемы введения вакцин и пр.

Клинические испытания рекомендуется проводить последовательно в 3 фазы. Совещание выработало критерии для препаратов сравнения, методов оценки эффективности и безопасности кандидатов в вакцины, подбора кон-тингентов для клинических испытаний, доз и схем введения вакцин, а также порядка рассмотрения документации на препараты и другие вопросы регуля-ции испытаний новых противотуберкулезных вакцин.

Программу доклинических и протокол клинических испытаний новых вакцин следует согласовывать с Национальным органом регуляции иммуно-биологических препаратов той страны, в которой проходят эти испытания.

Испытания иммунологической активности, безопасности и эффективности противотуберкулезных вакцин предполагается проводить на здоровых взрос-лых людях. Подобрать контингент взрослых лиц, не вакцинированных и не инфицированных в естественных условиях, будет очень трудно, особенно среди населения развивающихся стран. Вероятно, первую фазу испытаний легче осуществить в развитых странах, где можно сформировать сравнитель-но однородный по иммунному статусу контингент людей, а последующие испытания следует проводить в развивающихся странах.

Судя по всему, предстоят длительные и дорогостоящие испытания, следу-ет учитывать серьезные проблемы этики, которые будут возникать при кли-нической проверке вакцин, особенно при переходе испытаний вакцин на дет-ские контингенты.

По нашему мнению, легче и быстрее можно провести испытания новой противотуберкулезной вакцины, используя ее сначала как лечебную вакцину. В этом случае многие трудности испытания вакцин могут быть преодолены.

Они займут сравнительно небольшой период времени, вопросы этики бу-дут решаться легче, основным критерием эффективности вакцины будет клиническое состояние больных и пр. Вакцина, которая будет обладать ле-чебными свойствами, без сомнения, будет работать и как профилактическое средство.

Выработанные совещанием рекомендации и критерии испытаний могут быть использованы для оценки эффективности и безопасности не только противотуберкулезных вакцин, но и других лечебных и профилактических препаратов.

Н.В. Медуницын